EuroWire , WASHINGTON : Forskare vid Massachusetts Institute of Technology har framgångsrikt syntetiserat verticillin A, en komplex svampförening som först identifierades för mer än 50 år sedan och länge varit känd för sina anticanceregenskaper. Resultatet markerar den första laboratoriesyntesen av föreningen och löser en långvarig utmaning inom organisk kemi som haft begränsade vetenskapliga studier av molekylen sedan dess upptäckt.
Verticillin A isolerades ursprungligen från svampar i början av 1960-talet och uppmärksammades på grund av sin biologiska aktivitet, inklusive dess förmåga att störa cancercellstillväxt. Trots detta tidiga löfte kunde forskare inte reproducera föreningen syntetiskt på grund av dess mycket invecklade molekylära arkitektur. Strukturen skiljer sig bara marginellt från besläktade svampföreningar, men dessa subtila skillnader skapade stora hinder för att sätta ihop molekylen med det exakta tredimensionella arrangemang som krävs för dess biologiska funktion.
Det nyligen rapporterade arbetet visar hur dessa utmaningar övervanns med hjälp av framsteg inom syntetisk kemi. Mohammad Movassaghi, professor i kemi vid MIT och en av studiens huvudförfattare, sa att arbetet gav en tydligare förståelse för hur små strukturella variationer dramatiskt kan öka syntetisk komplexitet. Forskarna utvecklade metoder som gjorde det möjligt för dem att kontrollera den ordning i vilken kemiska bindningar bildades, vilket möjliggjorde konstruktionen av föreningen efter årtionden av misslyckade försök från forskarsamhället.
Laboratorietester av ett verticillin A-derivat visade aktivitet i humana cancerceller, inklusive mot diffust mittlinjegliom, en sällsynt och aggressiv pediatrisk hjärncancer. Diffust mittlinjegliom kännetecknas av begränsade behandlingsalternativ och dåliga resultat, vilket gör det till ett fokus för pågående forskning. Resultaten erhölls med hjälp av odlade humana cancerceller och representerar experimentella resultat i tidigt skede snarare än kliniska data.
Studien leddes gemensamt av Movassaghi och Jun Qi, docent i medicin knuten till Dana-Farber Cancer Institute , Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center och Harvard Medical School . Deras resultat publicerades i Journal of the American Chemical Society , en av de ledande vetenskapligt granskade tidskrifterna inom kemi.
Decennielång utmaning inom syntes av svampföreningar löst
På molekylär nivå består verticillin A av två identiska halvor som måste smältas samman för att bilda en dimer med en exakt rumslig konfiguration. Att uppnå denna exakta inriktning var den centrala utmaningen som hade förhindrat syntes i årtionden. Enligt forskarna kan även mindre avvikelser i orientering under montering störa föreningens biologiska egenskaper, vilket gör strikt kontroll över den tredimensionella strukturen avgörande.
För att hantera detta utformade teamet en syntetisk process i 16 steg som noggrant kontrollerade när och hur varje kemisk bindning bildades. Forskarna förändrade den traditionella sekvensen av bindningsbildande reaktioner och skyddade tillfälligt bräckliga molekylära regioner från att brytas under kritiska skeden. Vissa funktionella grupper lämnades medvetet maskerade tills efter att molekylens två halvor hade sammanfogats, vilket säkerställde att den slutliga föreningen antog den erforderliga tredimensionella strukturen.
Tidpunkten för kemiska reaktioner visade sig vara avgörande
Movassaghi sa att arbetet belyste vikten av timing i kemisk syntes. Genom att ändra ordningen på viktiga steg kunde forskarna styra molekylen till sin korrekta konfiguration, ett resultat som inte hade uppnåtts tidigare. Metoden möjliggör också skapandet av besläktade varianter av verticillin A, vilka kan användas för att studera hur små kemiska modifieringar påverkar biologisk aktivitet.
Med laboratoriesyntes nu etablerad kan verticillin A produceras i mängder som är tillräckliga för bredare vetenskaplig forskning. Qi sa att naturliga föreningar historiskt sett har spelat en betydande roll i läkemedelsutveckling, och tillgång till syntetiskt producerat verticillin A möjliggör mer detaljerade studier av hur molekylen interagerar med cancerceller. Forskare planerar att undersöka dess egenskaper med hjälp av integrerade metoder som spänner över kemi, kemisk biologi, cancerbiologi och patientfokuserad forskning, i syfte att öka förståelsen för dess potentiella roll inom cancervetenskapen.
Inlägget Studie rapporterar framgångsrik syntes av komplex svamp-anticancerförening publicerades först i Fortnight Magazine .